近日，合成生物学解决方案提供商Telesis Bio获得2800万美元的优先股初始预付资金。该私募还包括发行股权认证，如果现金行使，将为Telesis Bio提供另外4620万美元的收益。 本轮融资由Novalis LifeSciences LLC领投，Northpond Ventures、BroadOak Capital Partners和M-185 Corporation参与。 Telesis Bio致力于为科学家创造新颖的合成生物学解决方案，目前已推出商业化自动台式基因合成平台BioXp。这是一个能够在几小时至几天内合成DNA和RNA的台式自动化仪器，可满足合成生物学发现和临床前开发需求。 Telesis Bio（曾用名Codex DNA）2021年在纳斯达克全球市场上市。截至6月16日，Telesis Bio市值为6062.10万美元。此前3月，Telesis Bio发布了两个新型试剂盒，实现了对于BioXp平台适用方向的扩增。这使其股价上涨了10%。来自Gibson技术之父的
合成生物学CRO
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目前，DNA合成主要依赖传统的化学合成法，其合成长度及成本存在难以逾越的极限，无法满足生物制造领域日益增长的需求。制备过程中使用和产生的有毒化学物质也带来了一定危害。 酶促DNA合成（EDS）因其在合成速度、长度、效率及成本等方面拥有化学合成无法比拟的潜力，因而成为DNA合成技术发展的前沿。Telesis Bio的核心合成方法即为Daniel Gibson联合发明的Gibson Assembly方法。 Gibson Assembly方法是一种无缝组装的酶切连接方法，能够简单、快速、高效实现DNA定向无缝克隆，最多可一步完成6个片段的连接。这一方法是目前最常使用的酶切克隆方案之一，也是分子克隆的“金标准”。 ▲ Daniel Gibson博士
图源：Telesis Bio
2004年，Daniel Gibson博士成为基因组学研究组织JCVI的合成生物学组教授，参与制造全球首个合成细菌细胞——丝状支原体JCVI-syn1.0（Mycoplasma mycoides），开发了Gibson Assembly方法。同时他还在Synthetic Genomics担任多项职务，2018年进入Telesis Bio担任首席技术官。 2019年，美国合成生物学公司Synthetic Genomics旗下的子公司SGI-DNA正式宣布独立运营，随后更名为Codex，即今天的Telesis Bio。 母公司Synthetic Genomics由合成生物学研究先驱、基因组学研究先驱J. Craig Venter博士创立。J. Craig Venter博士是JCVI和Human Longevity的莱讷河创始人和执行总裁。Human Longevity曾是世界上最大的人类基因测序公司，拥有全世界最完整的生物信息数据库。 BioXp平台集成了DNA和mRNA合成的全流程。依托这台全自动化、高通量的台式机，只需要点击按钮，即可实现快速、自动合成生物序列。 这一全自动合成的平台能力依托于Telesis Bio的科学创新： ▲ BioXp平台样机
图源：Telesis Bio官网
相比传统的单个DNA和RNA制备方法，BioXp平台利用自动化的可靠性和易用性，优化资源利用率，加速候选序列制备。因此，科学家能够克服因获取DNA和mRNA的复杂性限制，扩大合成生物学发现，加快产品开发周期的设计—构建—测试过程。目前，BioXp平台已更新至第三代产品，即BioXp9600。相比上一代产品，BioXp9600旨在加速高吞吐量筛选和发现工作流程，使平台可在一夜之间无缝合成和克隆97个候选基因。 基于新一代机器BioXp9600，Telesis Bio提出了一个高通量、完整、自动化的解决方案，即附加BioXp试剂套件，适用于特定的合成生物学工作流程制作。在这一延伸的解决方案中，使用者将能够一键自动合成mRNA、克隆扩增DNA、构建变体库等。 随着BioXp平台套件升级，Daniel Gibson方法也更新为Gibson Assembly RapidAMP方法。这一方法允许无细胞合成和扩增转基因合成DNA，并允许在一次运行中生成多达24种不同的DNA结构。 ▲ 资料：Telesis Bio
制图：动脉新医药
目前，适应不同赛道的套件试剂盒正在陆续上市，成为BioXp平台的强势补充。其NGS库套件5月完成首次商业发货、DNA克隆试剂盒5月完成首次商业装运。 搭载试剂套件的BioXp9600实现了一键自动制备、全流程自动化的合成生物学工作。这一自动化被用于合成生物学的许多领域，包括新型传染病疫苗、抗体治疗与免疫疗法、工程肉类替代品、可持续细胞农产品等的研发之中。 BioXp平台可以在几天至几周的时间内实现大型结构和全长基因组的构建、编辑。同时，BioXp平台的使用可以修改曾经无法编辑的工程师基因组和疫苗支架、设计缺乏致病性的全合成基因组、快速实现新兴菌株的研究和开发。 作为主要的肿瘤排斥抗原，新抗原允许肿瘤激活免疫平台并能够诱导有效的抗肿瘤反应。随着癌症治疗个性化药物增加、单个患者新抗原开发受到关注。在识别和验证新抗原过程中，速度是其中重要一环。 BioXp的按需、高通量基因和mRNA合成、克隆可以快速筛选和开发个性化的癌症治疗。Gibson Assembly RapidAMP技术在克隆和扩增过程中避免使用大肠杆菌，从而消除了内毒素污染和免疫原性。 BioXp平台可快速合成的Denovo基因可以增加抗原蛋白的特异性、制作更有效的疫苗佐剂和更安全的特化载体。同时，BioXp平台的密码子优化和突变库可以加快疫苗开发速度，并提高重组基因、佐剂和载体的效率和安全性。此外，抗原表位映射技术和BioXp平台的快速迭代能力，可以加快疫苗开发的合理设计策略。 BioXp平台可实现一天内的高通量DNA合成，简化抗体候选者的筛选和优化工作流程。使用BioXp平台，研究者可以实现一键合成可变区、克隆至表达向量，并将生成质粒自动放大至转染规模。通过申请，Telesis Bio将提供一个自动化BioXp合成生物学解决方案和操作白皮书。在现实案例中，抗体候选合成时间减少了66%。抗体发现在6周内完成。 针对接受癌症免疫治疗以及新型免疫调节疗法的患者，免疫检测的速度和效率决定了治疗方案的调整。BioXp平台的高通量基因合成和灵活克隆能够快速筛选和设计新的CAR、工程TCR、人工转录因子，从而提高肿瘤特异性。这可以支持开发新的基因回路或CAR，通过改变工程T细胞活性或降低免疫抑制线索提高疗效。 BioXp平台可用于快速产生小规模、生物活性的mRNA，以识别治疗候选的mRNA。在药物发现和开发期间，广泛的按需、自动库合成菜单能够进一步加速设计-构建-测试周期的迭代。当BioXp库套件与mRNA生产结合使用时，筛选和优化时间可以缩短数周或数月。 ◆ 代谢工程和酶工程——加速多样性库生成和持续迭代代谢工程涉及重建和优化模型生物的生物合成途径，能够创建强大的细胞工厂，为各种应用实现蛋白质、酶、代谢物和生物分子的高效生物生产。使用BioXp平台重组新的基因、基因电路来改变构成部分宿主通路，可以精确有效地生产有价值的生物分子，用于生物医学、工业和研究领域应用。 例如，通过BioXp平台合成DNA和mRNA、从预测序列中生成蛋白质，可以帮助更快测试未经检验的蛋白质或酶功能，加速DBTL周期。通过测试催化位点变化的不同组合，蛋白质或酶的功能界限将有可能被突破，以快速推出有价值、低成本的产品。 ▲ 代谢工程和酶工程的DBTL流程
图源：Telesis Bio官网
BioXp平台与denovo模块化库设计改造了传统供应链、消除了繁琐的验证，实现了高多样性和低多样性库的快速生成。采用BioXp平台，目标库还能够自动识别序列是否有效，进行持续迭代，助于发现活性高于原始酶的酶。 Daniel Gibson并没有停下研发的脚步。沿着Gibson Assembly酶切方法，Telesis Bio创新团队开发出新一代EDS方法，称为SOLA（short oligonucleotide ligation assembly）。 SOLA方法能够从数字DNA序列开始，快速、高保真组装DNA寡核苷酸。目前SOLA方法可制备高达100 bp的寡核苷酸，并应用于生产PCR引物、诊断探针、测序浓缩探针和CRISPR-Cas9引导RNA。此外，100 bp产品可以在BioXp平台上快速组装，以产生合成基因、基因组、mRNA和蛋白质，从而实现全自动的数字到生物转换。相比TdT法和化学合成法，SOLA EDA更快、更准确、吞吐量更高： 1、一旦数字输入所需的DNA序列，软件会确定需要哪些构建块，进而自动完成寡核苷酸生成，可制作任何DNA序列。2、100-mer寡核苷酸可以使用Gibson Assembly在任何基因组中构建任何基因。3、寡核苷酸的制备只涉及2个步骤的3次循环，形成100个碱基的序列。相比之下，使用单个碱基制备的传统方法需要4个步骤的100次循环。 4、平台搭载的DNA构建块可以反复使用数十万次，DNA合成成本呈指数级下降。5、SOLA方法没有传统寡核苷酸合成过程中使用和产生的化学废物。 6、使用短DNA构建块合成寡核苷酸的技术提供了更高的耦合效率，即产生了具有更高序列精度和全长产物百分比，有可能优化下游应用（CRISPR、NGS）的准确性。SOLA酶促DNA合成技术将集成于Telesis Bio的下一代Oligo打印机和数字生物转换器仪器中。 Telesis Bio初上市时，“首个合成生物学台式机器”的技术红利为其带来了高涨的股价。 但单一产品管线带来的可持续性有限，难以获得长期的关注和资金支持。另外，作为基因编辑和基因疗法的CRO供应商，Telesis Bio的市场相对有限，股价表现一般。 目前，其平台产品正迎来商业化上升期、适应不同研发方向的试剂盒陆续推出，后生增长动力强劲。广阔市场的净增有限，而Telesis Bio在mRNA赛道市场却颇受青睐。2021年12月，Codex DNA宣布与辉瑞达成合作，将其技术应用于mRNA疫苗和其他疗法的开发。 2022年底，Telesis Bio实现了与辉瑞合作与许可协议的第一个里程碑，进一步开发新型EDS技术SOLA，供应辉瑞用于mRNA疫苗和生物疗法的研发。这一里程碑也为Telesis Bio带来250万美元的收入。2022年第四季度，Telesis Bio出售收入达到创纪录的950万美元，同比增长208%，其中BioXp平台销售达340万美元。单季度毛利率达到68%，2021年同期只有29%。2022年全年总收入2744万美元，超出了2021年底预计的2400万美元，同比增长了149%，毛利率同比增长263%。根据Telesis Bio预测，其2023年全年总收入将超过4500万美元，毛利率在55%—59%之间。近期，Telesis Bio将参与2023年欧洲抗体工程和治疗展，展示其用于简化抗体发现的全套分子生物学工作流程解决方案。 作为CRO，Telesis Bio的路径并非难以复制——孵化于合成生物学先驱的母公司、机器技术研发团队来自于技术发明者本身、基础产品基础上不断延伸、发展出适应更多方向的套件装载品。 凭什么Telesis Bio能够脱颖而出，获得辉瑞合作协议，成为值得关注、后增动力强劲的基因领域CRO？更为重要的可能是步履不停——不断投入下一代技术研发、更新合成生物学应用场景、直面未来行业的激烈竞争。如果您想对接动脉新医药报道的企业，请点击文末左下方“阅读原文”填写表单，我们的工作人员将征求企业意见后，尽快为您服务。
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